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Diagnosen
Bericht über ein internationales Treffen von Ärzten und Wissenschaftlern zum Thema
"Therapie der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie"
von Wolfgang Köhler
Vom 22. 23. Januar 1999 fand in Baltimore,USA, eine von Dr. Hugo Moser, Kennedy-Krieger-Institut und Dr. Curtis Meinert, Direktor des Zentrums für klinische Studien der Johns HopkinsUniversität, geleitete Konferenz zum aktuellen Stand der Therapie der Xchromosomalen Adrenoleukodystrophie (X-ALD) statt. Darüber hinaus sollte geklärt werden, ob und in welcher Form neue therapeutische Ansätze, z. B. mit den Substanzen Lovastatin und 4-Phenylbutyrat, zur klinischen Anwendung gebracht werden können. Mehr als 60 Konferenzteilnehmer aus den Vereinigten Staaten, Kanada, Mexiko, Chile, Brasilien, Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Italien, Spanien, Australien, Korea, Japan, Indien und China diskutierten die Frage, unter welchen Umständen die Anwendung der genannten Therapieoptionen sinnvoll ist, welche Risiken damit verbunden sein könnten und welche Interaktionen mit den bereits in Anwendung stehenden Therapieformen, wie Knochenmarktransplantation und Behandlung mit Lorenzo's Öl erwartet werden müssten. Im Grundsatz herrschte schnell Einigkeit unter allen vertretenen Ärzten und Wissenschaftlern, dass nur eine Zusammenarbeit auf internationaler Ebene entscheidende Fortschritte in der Therapie der X-ALD bringen kann. In diesem Zusammenhang wurde mehrfach die Arbeit der seit ca. 5 Jahren bestehenden ALD-International Research Group unter Koordination des Wermsdorfer (ehemals Berliner) Zentrums beispielhaft hervorgerufen. Dr. Moser war es gelungen, nahezu alle grösseren Forschungs- und Behandlungszentren zu versammeln. Die Konferenz wurde massgeblich unterstützt durch die amerikanische Patientenorganisation United Leukodystrophy Foundation und das Büro für seltene Erkrankungen am amerikanischen Gesundheitsministerium (National Institute of Health).
Notwendigkeit multizentrischer klinischer Therapiestudien
Die klinische Symptomatik der X-ALD variiert erheblich von einer rasch fortschreitenden und mit schweren neurologischen Symptomen verbundenen kindlichen cerebralen Form bis zu einer sehr langsam fortschreitenden, ausserordentlich gutartigen Verlaufsform im Erwachsenenalter (Adrenomyeloneuropathie, AMN). In der Vergangenheit glaubten wir, dass die kindliche cerebrale Form die am häufigsten vorkommende Variante der Erkrankung darstellt. Mittlerweile wissen wir, dass die AMN erheblich häufiger vorkommt als bisher angenommen. Es ist anzunehmen, dass die Dunkelziffer der nicht oder falsch diagnostizierten Patienten im Erwachsenenalter besonders hoch ist. Eine aktuelle Analyse der PatientenDatenbank der ALDInternational Research Group (Dr. Sokolowski, Dr. Köhler) in Kooperation und unter Abgleich mit den amerikanischen Patientendaten aus dem KennedyKriegerInstitut (Dr. Moser) ergab, dass ca. 30 35 % aller nicht behandelten X-ALD-Patienten die schwere kindlich cerebrale Form entwickeln und etwa 50 % eine AMN. Unter den restlichen Patienten finden sich solche mit einer Schwäche der Nebennierenrinde ohne neurologische Symptome, cerebrale Formen des Erwachsenenalters und asymtomatische Patienten. Auch der Schweregrad der als AMN bezeichneten Verlaufsform variiert erheblich in Abhängigkeit vom Vorhandensein entzündlicher Veränderungen des Gehirns. Leichte und schwere Formen treten oft in der selben Familie nebeneinander auf. Bislang ist es leider noch nicht möglich, unter Zuhilfenahme biochemischer oder genetischer Tests vorherzusagen, ob ein Patient im späteren Krankheitsverlauf eine leichte oder schwere Form der Erkrankung entwickeln wird. Aus allen diesen Gründen heraus ist es besonders schwierig, zu entscheiden, ob eine Therapie den Krankheitsverlauf tatsächlich günstig beeinflussen kann oder ob nicht auch der tatsächliche Krankheitsverlauf ohne Anwendung der Therapie genauso ausgesehen hätte.
Die anwesenden Wissenschaftler hielten es deshalb für unbedingt erforderlich, dass in Frage stehende neue Therapieformen unbedingt und ausschliesslich im Rahmen klinisch kontrollierter Untersuchungen angewendet werden sollten, da andererseits schlüssige Behandlungsempfehlungen nicht erarbeitet werden könnten. Da die Erkrankung, wie bereits erwähnt, sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe aufweisen kann, sollten zur Durchführung solcher klinischen Studien mindestens 4 Behandlungsgruppen unterteilt werden: 1. Männliche Personen ohne neurologische Ausfälle, 2. Patienten mit der kindlich cerebralen Form, 3. Männer mit AMN und 4. Frauen mit ähnlichen neurologischen Ausfällen wie bei AMN. Die internationale Kooperation sei vor allem notwendig, um genügend Patienten zur Durchführung der Therapiestudie gewinnen zu können. Auf der Grundlage bisheriger Erfahrungen kann davon ausgegangen werden, dass sowohl in den Vereinigten Staaten als auch in Europa jeweils 100, 150 neue Patienten pro Jahr identifiziert werden. Weltweit werden vermutlich etwa 2000 Personen mit X-ALD geboren. Wir hoffen deshalb, dass sich für eine geplante Therapiestudie ausreichend Patienten finden werden, um zu schlüssigen Ergebnissen kommen zu können.
Welche Untersuchungen sind geplant?
Die Wirksamkeit der Therapie soll durch 4 verschiedene Methoden beurteilt werden:
l. Neurologische Untersuchung. Es sind bereits standardisierte neurologische Untersuchungsmethoden erarbeitet worden, die die speziellen Bedürfnisse der Patienten mit Adrenoleukodystrophie vollständig berücksichtigen.
2. Neuropsychologische Tests. Diese Untersuchungen sind besonders wichtig, aber auch besonders schwierig auf internationaler Ebene vergleichbar zu machen. Ausserdem ist geschultes Personal notwendig zur Beurteilung der Testergebnisse. Glücklicherweise stehen umfangreiche Voruntersuchungen zur Verfügung, die für die Erarbeitung einer geeigneten Testbatterie herangezogen werden können.
3. Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns. Diese Untersuchung steht nahezu weltweit in allen Behandlungszentren zur Verfügung. Wir planen, die Behandlungsergebnisse via Satellit an einer zentralen Auswertstation durch einen unabhängigen und versierten Radiologen auswerten zu lassen.
4. Biochemische Untersuchungen. Erhöhte Spiegel überlangkettiger Fettsäuren im Gehirn, den Nebennieren und anderen Körpergeweben oder Flüssigkeiten, wie etwa dem Blutplasma, sind charakteristisch für die X-ALD. Es ist durchaus wahrscheinlich, aber nicht bewiesen, dass die Erhöhung überlangkettiger Fettsäuren an der Entstehung der Veränderungen des zentralen Nervensystems beiträgt. Immerhin gibt es Patienten, die trotz erhöhter überlangkettiger Fettsäuren erst in sehr spätem Lebensalter erkranken. Die Messung überlangkettiger Fettsäuren im Blut hat sich jedoch als sehr verlässliche Methode zur Diagnosestellung der X-ALD bei Männern herausgestellt. Allerdings ist die Bestimmung nicht ganz einfach und nicht in allen Ländern durchführbar. Für die geplante Studie soll ein internationales Netzwerk von Laboratorien aufgebaut werden. Während der Studie soll in regelmässigen Abständen nachgeschaut werden, ob die Medikation die krankhaft erhöhten Spiegel überlangkettiger Fettsäuren senken kann. Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Senkung überlangkettiger Fettsäuren alleine sicher keine Garantie für eine klinische Besserung der Beschwerden darstellt.
Welche therapeutischen Möglichkeiten werden diskutiert?
Lovastatin
Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung ergab, dass das Medikament Lovastatin möglicherweise in der Lage ist, den Stoffwechsel überlangkettiger Fettsäuren in Hautzellen von X-ALD Patienten und auch im Plasma dieser Patienten zu normalisieren. Dieses Medikament wurde bereits vielfach bei Patienten mit erhöhten Cholestinwerten im Plasma angewendet. Die Gefahr von Nebenwirkung ist recht gering, zumindest können diese frühzeitig durch entsprechende Vorsichtsmaßnahmen erkannt werden. Allerdings wurde während der Konferenz auch mehrfach zur Vorsicht gewarnt. Der Wirkungsmechanismus von Lovastatin bei Patienten mit X-ALD ist nicht vollständig verstanden. Auch ist bisher nicht eindeutig klar, welche Dosierung für die Behandlung bei der X-ALD notwendig ist. Wie bereits erwähnt, ist auch die Senkung überlangkettiger Fettsäuren alleine kein sicherer Garant für eine Besserung. Entscheidend ist letztlich der Gehalt der überlangkettigen Fettsäuren im Gehirn. Dies ist jedoch nur schwer meßbar. Dr. Patrick Aubourg berichtete, dass paradoxerweise bei der X-ALD Maus, zumindest anfangs erhöhte Werte für überlangkettige Fettsäuren im Gehirn nachweisbar gewesen sind.
4-Phenylbutyrat (4PBA)
Auch 4-PBA wird nachgesagt, überlangkettige Fettsäuren bei Patienten mit X-ALD senken zu können. Dies ist zumindest im Reagenzglas mit Zellen von Patienten bereits gelungen. Auch bei 5 AMNPatienten konnte durch die versuchsweise Gabe von 4-PBA eine Senkung überlangkettiger Fettsäuren im Plasma und Erythrozyten gezeigt werden. Trotzdem wurde allgemein die Datenlage im Hinblick auf die Anwendung von 4-PBA beim Menschen als zu dürftig angesehen, so dass hier zunächst noch weitere Untersuchungen abgewartet werden sollen.
Knochenmarktransplantation (KMT):
Mehrere Konferenzteilnehmer berichteten über gute Erfahrung mit der Anwendung der KMT bei unter 16jährigen Patienten mit beginnendem cerebralen Befall. Die Ergebnisse waren um so besser, je frühzeitiger im Krankheitsverlauf transplantiert werden konnte. Die Risiken der Transplantation sind jedoch erheblich. Insbesondere Dr. Peters aus Minnesota berichtete über intensive Bemühungen durch Verbesserung der Methoden die Risiken der KMT zu reduzieren. Weiterhin berichtete Dr. Peters, dass bereits ein risikoärmeres (möglicherweise jedoch auch weniger wirksames) KMT-Protokoll entwickelt wurde, welches auch die Behandlung von Patienten in fortgeschritteneren Stadien erlaubt. Die Behandlung erwachsener Verlaufsformen der X-ALD mit KMT ist nach wie vor extrem risikoreich, vor allem durch die hohe Gefahr einer Abstoßungsreaktion des Transplantats. Bei Patienten ohne neurologische oder neuropsychologische Symptome sollte vorerst auch bei Vorliegen von Veränderungen im Kernspintomogramm abgewartet und eine regelmässige Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Lorenzo's Öl
Es wurde ausführlich dargestellt, dass momentan eine international kooperative Studie durchgeführt wird, die im Ergebnis klären soll, ob die Anwendung von Lorenzo's Öl bei neurologisch asymptomatischen Patienten das Auftreten oder den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen kann. Die Ergebnisse dieser Studie werden Anfang 2001 erwartet. In Baltimore wurde eine Untersuchung durchgeführt, die bei bereits betroffenen Kindern keinen wesentlichen Einfluss der Senkung überlangkettiger Fettsäuren durch Lorenzo's Öl auf das Fortschreiten kernspintomographischer Veränderungen zeigte. Demgegenüber sind die Ergebnisse bei deutschen Patienten aus dem Therapiezentrum Wermsdorf bei Patienten mit der AMN-Verlaufsform eher günstig. Unter Therapie mit Lorenzo's Öl waren die meisten Patienten mit dieser Erwachsenenverlaufsform deutlich stabiler im Vergleich zu einem Zeitraum vor Therapiebeginn. Zur endgültigen Beurteilung dieser Therapieform müssen demnach weitere Untersuchungen abgewartet werden.
Studienvorbereitungen
In der abschliessenden Sitzung der Konferenz wurde die Frage diskutiert, in welcher Form eine künftige Therapiestudie durchgeführt werden sollte. Es herrschte Einigkeit darüber, dass nur eine sogen. randomisierte, kontrollierte klinische Studie auf internationaler Ebene möglich sei. Ein entsprechendes Studiendessin wird bis zum 1. Juli 1999 erarbeitet und bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde sowie bei der United Leukodystrophy Foundation eingereicht. Hauptkoordinator wird Dr. Curtis Meinert, Studienleiter wird Herr Prof. Dr. H. Moser vom Kennedy-Krieger-Institut in Baltimore sein. Unter der Voraussetzung, dass es gelingt, eine Finanzierung der internationalen Studie zu bekommen, kann Mitte nächsten Jahres mit dem Beginn der klinischen Untersuchungen begonnen werden. In Deutschland werden die Universitätskinderklinik in Göttingen (Kinder) sowie das Sächsische Krankenhaus Hubertusburg (Erwachsene) an der Studie teilnehmen. Weitere detaillierte Informationen werden allen Patienten nach Abschluss der Studienvorbereitungen zugesandt.
Wolfgang Köhler
Sächsisches Krankenhaus Hubertusburg
04779 Wermsdorf