Günther Förstner besuchte die MLD Family Conference der MLD Foundation am 13.+14. März 2009 in München, hier eine Kurzfassung über die Vortragsinhalte.
Eine Gewähr für die Richtigkeit dieser Informationen kann nicht gegeben werden.
Zur MLD allgemein:
- MLD ist nicht nur ein Myelin Problem, sondern auch eine Erkrankung der Neuronen
- Neuronen werden durch eine Transplantation nicht "korrigiert"
- Das Enzym Arylsulfatase A (ASA) wird zwar von Oligodendrozyten gut, von Neuronen jedoch nicht gut aufgenommen.
- Sulfatidanreicherung in Neuronen bewirkt eine Funktionseinschränkung
- Die Magnetresonanztomographie (MRT / MRI) kann im Falle von infantiler MLD selbst bei bereits betroffenen Kindern anfangs noch normal aussehen (besser zu deuten: Magnetresonanzspektroskopie, MRS)
Allgemein über Transplantationen bei MLD:
- Erste MLD Knochenmarktransplantation: 1983
- Lebenslang bleibt eine höhere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Krebs
- Die Wahrscheinlichkeit für eine chronische GvH (Graft versus Host, also das Implantat wehrt das Empfängergewebe ab) hängt vom Implantat ab. Je besser die Spenderzellen passen, desto niedriger die Wahrscheinlichkeit;
- In dieser Beziehung ist Nabelschurblut besser als Knochenmark.
- Einsatz von MSC (mesenchymalen Stammzellen): bisher keine klare Daten für MLD Transplantationen. MSC scheinen aber die Gefahr einer GvH zu senken.
- Die Sterblichkeitsrate liegt in Frankreich insgesamt bei ca. 15%
- Bei perfekt passenden Spenderzellen: Die Sterblichkeitsrate liegt bei ca. 10% (Frankreich)
- Es ist unklar, wie schnell sich die Spenderzellen beim Menschen in der Mikroglia (Stützgewebe in Hirn) ansiedeln. Bei der Maus: Ca. 25% der Zellen nach 13 Monaten.
- Durch die Transplantation wird die cerebrale Demyelisierung (im Gehirn) arrestiert, also gestoppt.
- Die Wirkungen einer Transplantation sind im peripheren Nervensystem nur sehr schwach.
Über Transplantationen speziell bei infantiler MLD (Situation Frankreich):
- Nach 3 Transplantationen bei der infantilen (kindlichen) MLD werden keine weiteren mehr vorgenommen, weil diese allesamt kaum Wirkung zeigten, obwohl die Transplantation selbst völlig komplikationsfrei waren
- In allen Fällen hat sich die Motorik deutlich verschlechtert.
- In 2 von 3 Fällen gab es nach 14/16 Monaten keine Weiterentwicklung mehr, die Kinder blieben also auf ihrem Entwicklungsstand stehen; später erfolgte dann teilw. wieder ein Abbau von Fähigkeiten.
- Grob gesagt konnte allenfalls eine Krankheitsverzögerung um 3 Monate erreicht werden.
- Zur Enzymersatztherapie: klinische Phase 1 Studie in Kopenhagen
- Gesamt 13 Kinder mit Einstiegsalter 24…59 Monate
- 3 Kohorten (verschiedene Dosen)
- Keine Placebogruppe
- Verschiedene bekannte/unbekannte MLD Mutationen;
- 7 Kinder entwickelten Abwehrreaktionen gegen das Enzym, mild bis moderat
- Diese Abwehrreaktionen können beherrscht werden
- Die Therapie wird daher aktuell als sicher eingestuft - damit kann die nächste Phase gestartet werden
- Keine von außen ersichtlichen Verbesserungsreaktionen aufgetreten, aber:
- Sulfatidreduktion im Liquor nachweisbar, abhängig von der Dosis
- Aufgrund der bisher niedrigen Dosis: Motorik weiterhin deutlich verschlechtert
- Expertengruppe für die nächste Phase steht fest, u.a. Prof. Krägeloh-Mann und Prof. Aubourg
- Placebogruppe (1/3 der Patienten) wird mit eingeplant
- Start der nächsten Phase evtl. schon im Juni 2009, Dauer ca. 9 Monate. Ort: USA
- Zielgruppe: spätinfantile MLD, aber noch fähig zu gehen (schwierig, Patienten zu finden)
Zur einer eventuellen Gentherapie:
- Mindestens 10% der Zellen sollten korrigiert werden
- Viren sind aktuell die besten Werkzeuge, um die gewünschten Gensequenzen in die Zellkernen zu bringen
- Gentherapien derzeit für MLD und ALD in Vorbereitung
- Eine "reparierte" Zelle kann andere Zellen mit dem Enzym ASA versorgen
- Phase 1 (Proof of concept): erfolgreich abgeschlossen
- Phase 2 (Security Test): erfolgreich abgeschlossen
- Virenherstellung für Phase 3 soll bald gestartet werden
- Phase 3 Planung: 1. Patient Ende 2009 oder Anfang 2010
- Die Viren werden an verschiedenen Stellen direkt ins Hirn injiziert
- …hört sich schrecklich an, ist aber weniger invasiv als eine Transplantation mit vorhergehender Chemotherapie
- Die Behandlung (einmalig) benötigt nur einige Stunden
- Aus Affenversuchen weiß man, daß sich die Viren in einem begrenzten Gebiet um die Injektionsstelle verbreiten, daher mehrere Injektionsstellen
- Diese Behandlung bewirkt bestenfalls einen Stop der Krankheit; es ist aber keine Besserung von bereits eingetretenen Schäden/Beeinträchtigungen zu erwarten
- Diese Behandlung sollte daher VOR der Entwicklung von Symptomen erfolgen
- Vermutlich wird es sinnvoll sein, trotz erfolgreicher Gentherapie zusätzlich Arylsulfatase zu verabreichen (kontinuierliche Behandlung, siehe Enzymersatztherapie)
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