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Diagnosen
Metachromatische Leukodystrophie
Was sind Leukodystrophien?
Leukodystrophien sind Krankheiten des Gehirns, bei denen die weiße Substanz des Gehirns nicht stabil ist und zum Zerfallen neigt. Da in der weißen Substanz vorwiegend Nervenbahnen verlaufen, mit denen Bewegungen gesteuert werden, leiden die Patienten besonders unter fortschreitenden Bewegungsstörungen, später auch unter geistigem Abbau. Die Bezeichnung Leukodystrophie kommt von Leuko = weiß und Dystrophie = Stoffwechselstörung.
Bei der metachromatischen Leukodystrophie (MLD) handelt es sich um mehrere ähnliche, aber unterschiedliche Krankheiten auf erblicher Grundlage, die in verschiedenen Lebensaltern zu Krankheitserscheinungen führen und heute noch nicht heilbar sind. Auf etwa 100.000 Kinder wird eines geboren, daß später an MLD erkrankt. Man unterscheidet folgende Formen:
Was heißt "metachromatisch" ?
Das Gewebe erkrankter Menschen reagiert bei der mikroskopischen Untersuchung ungewöhnlich: beim Kontakt mit gewissen Farbstoffen zeigen diese einen Farbumschlag (Metachromasie). Dies rührt davon her, daß sich im Gewebe saure Fettstoffe (Sulfatide) ansammeln, die mit den Farbstoffen reagieren.
Ursachen und Entstehung der MLD
Die Ursache ist eine Veränderung im Erbmaterial. Auf dem Chromosom 22 (Abschnitt q 13) liegt ein Gen, das für die Herstellung des Enzyms Arylsulfatase A verantwortlich ist. Das Enzym wird für die Aufrechterhaltung der elektrisch isolierenden Markscheiden der Nervenfasern (der Myelinsubstanz) benötigt. Seine Aufgabe ist der Abbau eines im Stoffwechsel des Myelins anfallenden sauren Fettstoffes, des Sulfatids.
Wenn das Gen für die Arylsulfatase A einen Fehler aufweist, kann das Enzym nicht aktiv werden. Dadurch entsteht eine Störung im Stoffwechsel des Myelins mit Anreicherung von Sulfatid, die Markscheiden werden unstabil und zerfallen. Wenn der Untergang von Markscheidensubstanz (Demyelinisierung) weiter fortschreitet, leidet die Funktion der Nerven, und die Krankheit wird äußerlich erkennbar.
Der Fehler im Gen ist erblich (autosomal rezessive Vererbungsweise). Beide Eltern eines Patienten tragen den Erbfehler in unsichtbarer Weise. Sie werden selbst nicht krank, da unsere Erbanlagen doppelt vorhanden sind und neben dem fehlerhaften Gen auch ein gesundes Gen vorliegt, das für eine normalen Stoffwechsel der Markscheiden sorgt.
Die Sonderformen der MLD (multipler Sulfatasenmangel, SulfatidAktivatorMangel), unterscheiden sich durch die Lokalisation des Erbfehlers auf den Chromosomen und durch biochemische Einzelheiten.
Innerhalb einer Familie kommt jeweils immer nur eine der verschiedenen MLDFormen vor.
Wie verlaufen die Krankheiten?
Spätinfantile MLD. Der Beginn liegt im Alter von 15-24 Monaten, wenn die Kinder beim Laufenlernen nicht die erwarteten Fortschritte machen und häufig stolpern. Etwas später werden auch Störungen bei Spracherwerb deutlich. Die Kinder werden schlaff und verlieren die Gehfähigkeit, mit 2-3 Jahren auch das freie Sitzen. Es tritt Muskelspastik auf, oft in der ungewöhnlichen Kombination mit vermindert auslösbaren Sehnenreflexen. Es kann Berührungsempfindlichkeit bestehen. Allmählich entwickelt sich ein Endzustand mit Versteifung der Glieder und Verlust auch der geistigen Fähigkeiten, in dem das Kind meist 1-7 Jahre nach Krankheitsbeginn verstirbt.
Juvenile MLD. Bei frühjuvenilen Formen, die mit 4-6 Jahren beginnen, ist der Verlauf der spätinfantilen Form ähnlich, doch länger hingezogen. Die eintretende motorische Hilflosigkeit steht im Gegensatz zu den besser erhaltenen geistigen Fähigkeiten und des Gefühlslebens. In späteren Stadien gehen auch diese verloren, und Krämpfe treten auf Die peripheren Nerven können betroffen sein. Das Erwachsenenalter wird kaum erreicht. Spätjuvenile Formen beginnen fast unmerklich zwischen 6 und 10 Jahren, teils mit leichten Bewegungsstörungen, teils mit mentalen Veränderungen, die lange unerkannt zu Schwierigkeiten in der Schule und Zuhause führen. Der motorische und geistige Abbau kann sich langsam fortschreitend bis in ins vierte Lebensjahrzehnt hinziehen.
Adulte MLD. Sie beginnt meist im Jugendlichenalter mit Schulschwierigkeiten und auffälligem Verhalten. Mit der Zeit treten Störungen der Sprache und der mentalen Leistungen sowie ein bizarres Verhalten auf, so dass oft eine jugendliche Psychose (Schizophenie) angenommen wird. Innerhalb einiger Jahre nach Krankheitsausbruch kann sich eine spastische Lähmung entwickeln, doch überleben viele Patienten mehrere Jahrzehnte.
Multipler Sutfatasenmangel. Die Krankheit ähnelt der spätinfantilen MLD, doch treten mit der Zeit sichtbare Veränderungen am Gesicht und am Skelett auf, die an eine sog. Mukopolysaccharidose denken lassen ("Mukosulfatidose").
Mangel an SulfatidAktivator. Von dieser biochemischen Sonderform sind nur wenige Fälle beschrieben; die meisten zeigten Ähnlichkeiten zur spätinfantilen MLD, doch erkrankte ein Patient erst in den frühen Zwanzigern an Demenz.
Wie erkennt der Arzt eine MLD?
Eine langsam fortschreitende Bewegungsstörung im Kindes und Jugendalter, die aufgrund der neurologischen Befunde dem Zentralnervensystem zuzuordnen ist, läßt den Verdacht auf eine Leukodystrophie aufkommen. Die Kernspintomogmphie unterrnauert den Verdacht. In frühen Stadien findet man dabei eine diffuse, von den Hirnkammern in Richtung auf die Hirnrinde fortschreitende Demyelinisierung. Typischerweise sind dabei die unterhalb der Hirnrinde liegenden U-Fasern nicht betroffen. Die Leitfahigkeit der peripheren Nerven kann herabgesetzt sein. Bei Untersuchung des Nervenwassers (Liquor cerebrospinalis) ist bei der spätinfantilen und frühjuvenilen MLD der Eiweißgehalt mäßig erhöht, bei den anderen Formen nicht unbedingt. Der Nachweis fehlender Aktivität der Arylsulfatase A erfolgt im Harn, in den Leukozyten einer Blutprobe oder in Zellen, die aus einer kleinen Hautprobe gezüchtet werden. Bei der Beurteilung niedriger Enzymaktivitäten ist Vorsicht geboten, da solche auch bei gesunden Menschen vorkomsnen können (sog. Pseudodefizienz der Arylsulfatase A). Am sichersten ist die biochemische Diagnostik, wenn neben der fehlenden Enzymaktivität auch die Anhäufung von Sulfatiden nachgewiesen wird. Dies ist durch den Nachweis erhöhter Sulfatide im Harn möglich. Die Sulfatide sind auch bei denjenigen Sonderformen der MLD erhöht, die nicht auf einem Mangel an Arylsulfatase A beruhen.
Welche Rolle spielen genetische Fragen?
In besonderen Fällen versucht man, die Veränderung des Erbmaterials (die Mutation) direkt zu untersuchen. Eltern eines MLDkranken Kindes sind zwar immer Überträger der Krankheit, können aber auch, mit der hohen Wahrscheinlichkeit von 75% gesunde Kinder bekommen, von denen ein Teil wiederum Überträger ist. Bei weiterem Kinderwunsch kann eine pränatale Diagnostik in der Frühschwangerschaft durchgeführt werden. Dabei wird durch Suche nach der Mutation und dem Enzymmangel in Zellmaterial des Fetus festgestellt, ob dieser von MLD betroffen ist. Die Untersuchung der Mutation ist auch von Nutzen, wenn man wissen will, ob jemand gesunder Überträger ist (z.B. Geschwister von Patienten).
Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
Da es noch keine wirksame Heilmethode gibt, kommt es darauf an, dem Patienten mit seiner fortschreitenden Krankheit zu einem erfüllten Leben ohne Schmerzen zu verhelfen, was praktisch immer möglich ist. Daneben werden in besonderen Fällen experimentelle Therapien durchgeführt mit dem Ziel, das im Körper fehlende Enzym Arylsulfatase A zu ersetzen. Solche Versuche sind mittels Knochenmarktransplantation unternommen worden. Einzelne Beobachtungen sprechen dafür, dass hierdurch der Krankheitsverlauf zwar positiv beeinflußt, doch nicht entscheidend gebessert werden kann. Bessere Chancen werden dieser Therapie bei den langsamer verlaufenden juvenilen Fällen eingeräumt, wenn sie sehr frühzeitig durchgeführt wird. Die grundsätzlich offenbar wirksame, wenn auch noch wenig befriedigende Knochenmarktransplantation lässt hoffen, dass verbesserte Methoden des Enzyrnersatzes entwickelt werden.
Alfried Kohlschütter, Hamburg