Bundesverein Leukodystrophie (BVL e.V.)

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie - Diagnostik und Therapie im Erwachsenenalter
Auszüge aus einem Vortrag während des Patiententreffens des Bundesverein Leukodystrophie e.V. Bad Rodach vom 03. bis 05.11.2000

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine vererbbare Störung im Abbau sehr langkettiger Fettsäuren (Very Long Chain Fatty Acids = VLCFA), den Bausteinen der Nahrungsfette. Als Folge dieser Stoffwechselstörung häufen sich VLCFA im Körper an, bevorzugt im Nervensystem der Nebennieren und den Hoden. Die Diagnose kann über die Bestimmung der VLCFA im Blut einfach gestellt werden, häufig wird jedoch, aufgrund der Vielgestaltigkeit der klinischen Symptomatik die Diagnose, insbesondere bei erwachsenen Patienten, verspätet gestellt. Der 1. Teil dieses Vortrags beschreibt die wichtigsten klinischen und diagnostischen Kriterien der X-ALD.

Teil 2 geht auf therapeutische Aspekte ein, insbesondere die Ergebnisse der Therapie mit den therapeutischen Spezialölen Glycerol-Trioleat (GTE) und Glycerol-Trierucat (GTE) bzw. Lorenzo’s Öl, in Verbindung mit der speziellen X-ALD-Diät.

Genetik der X-ALD
Alle Erbinformationen des Menschen sind auf 46 Chromosomen gespeichert. Zusätzlich besitzen wir 2 Geschlechtschromosomen, XX bei der Frau, XY beim Mann. Fehlerhafte Erbinformationen führen zu Erkrankungen, die zum Teil, wie bei der X-ALD, geschlechtsgebunden weitergegeben werden können. X-chromosomal bedeutet dabei, dass die fehlerhafte Erbinformation auf dem X-Chromoson lokalisiert ist. Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, kommt es bei der X-ALD in den meisten Fällen (ca. 85 %) nicht zum Ausbruch der Erkrankung. Männer hingegen zeigen in allen Fällen früher oder später Krankheitszeichen, falls ihr einziges X-Chromosom das defekte X-ALD-Gen trägt.

Das X-ALD-Gen ist mittlerweile vollständig entschlüsselt, einschließlich mehreren Hundert krankheitsverursachenden Veränderungen, sogenannten Mutationen. Es zeigt sich nun, dass kein Zusammenhang zwischen der Art der Mutation und dem klinischen Bild besteht, d. h. entgegen der Hoffnung durch die Genanalyse frühzeitig Rückschlüsse auf den klinischen Verlauf zu gewinnen, können aufgrund der Genanalysen keine prognostischen Aussagen abgeleitet werden. Oder anders ausgedrückt, ein- und derselbe Gendefekt innerhalb einer Familie kann zu völlig unterschiedlichen Krankheitsbeschwerden bei verschiedenen Mitgliedern der Familie führen.

Trotzdem stellt die Entschlüsselung des X-ALD-Gens einen wichtigen Meilenstein in der Erforschung der Erkrankung dar, unter anderem weil die genaue Kenntnis des Gens eine grundlegende Voraussetzung schafft für eine in ferner Zukunft vielleicht möglich werdende Gentherapie. Zur Zeit bietet die Genanalyse prinzipiell die Möglichkeit zur pränatalen Diagnostik nach umfassender humangenetischer Beratung bei Kinderwunsch einer Genträgerinnen der X-ALD.

Symptome der Nebenniereninsuffizienz
Bei 50 - 70 % der erwachsenen Betroffenen kommt es zu einer Unterfunktion der Nebennierenrinde mit den typischen in der Tabelle aufgezählten Zeichen. In einer Untersuchung bei 41 Patienten konnten wir nach genauer Befragung feststellen, dass die Zeichen der Nebennierenschwäche in allen Fällen vor oder zumindest zum Zeitpunkt des Ausbruchs der neurologischen Störungen bereits vorhanden waren. Da es sich um eine gut behandelbare Störung handelt, sollen regelmäßig Tests durchgeführt werden, um bei den ersten Zeichen mit der Behandlung beginnen zu können.

• Schwäche und rasche Ermüdung
• Dunkelfärbung der Haut und Schleimhäute
• Gewichtsverlust
• Niedriger Blutdruck
• Übelkeit, Erbrechen, Salzhunger
• Bauchschmerzen
• Spontane Unterzuckerung
• Verlust der weiblichen Schambehaarung
• Labor: Verschiebung der Blutsalze

Nicht nur die Nebennierenrindenhormone sondern auch Geschlechtshormone, wie etwa das Testosteron, und Vorläuferhormone, wie das DHEAS, dem eine gewisse Bedeutung im Alterungsprozeß zugeschrieben wird, sollten Beachtung finden. Falls Mangelerscheinungen auftreten, müssen diese adäquat behoben werden. Regelmäßige endokrinologische Kontrollen sind daher sehr ratsam.

Klinische Bilder
In den ersten Lebensjahren verläuft die Erkrankung regelmäßig völlig symptomlos. Wie bereits weiter oben angedeutet, können wir in diesem frühen, asymptomatischen Stadium nicht vorhersehen, wie lange dieser anhält, und welchen Verlauf die Erkrankung später nehmen wird.

In einer internationalen Zusammenarbeit im Rahmen einer Studie zum natürlichen Verlauf der Erkrankung konnte gezeigt werden, dass mit dem 10. Lebensjahr bereits 38% aller Patienten an der schweren kindlich cerebralen Verlaufsform der Erkrankung erkrankt waren. Im Alter von 15 Jahren waren bereits 45% und mit 52 Jahren etwa 98% aller Träger des ALD-Gens erkrankt. Die internationale Studie untersucht momentan, ob eine Beginn der Behandlung mit Lorenzo’s Öl im asymptomatischen Stadium der Erkrankung den Ausbruch der X-ALD oder den weiteren Krankheitsverlauf beeinflussen kann. Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden Ende diesen Jahres vorgestellt werden. Unabhängig von jeder Behandlung sollten asymptomatische Kinder in regelmäßiger fachkundiger Untersuchung bleiben, um frühzeitig erste Krankheitserscheinungen zu erkennen und ggf. eine Knochenmarktransplantation vorbereiten zu können (siehe unten).

Ein kleiner Teil der Patienten weist lediglich endokrinologische Störungen ohne erkennbare neurologische Symptome auf. Diese Patientengruppe wird häufig übersehen und erst bei Beginn der neurologischen Zeichen als X-ALD diagnostiziert.

Am schlimmsten verläuft die Erkrankung bei initialem Befall des Gehirns. Dies betrifft in erster Linie die kindlich-cerebrale Form der Erkrankung, aber auch im Erwachsenenalter ist eine solche Situation in seltenen Fällen möglich. Das Krankheitsbild ist dann dominiert durch einem rasch voranschreitenden entzündlichen Entmarkungsprozeß (Demyelinisierung) der weißen Gehirnsubstanz mit entsprechend schweren psychologischen und neurologischen Symptomen. Meist beginnt die Erkankung mit Auffälligkeiten im Verhalten (Hyperaktivität, Zurückgezogenheit, Aggressivität) gefolgt von Sehstörungen, fortschreitende Lähmungen der Beine und später der Arme, Koordinationsstörungen, Hörstörungen, fortschreitende Apathie und Demenz.

Die häufigste Verlaufsform im Erwachsenenalter ist die Adrenomyeloneuropathie (AMN). Sie beginnt meist Anfang bis Mitte der 20-er Jahre mit langsamen fortschreitender Beinschwäche, Gangunsicherheit, Gefühlsstörungen in den Beinen, Blasenstörungen und sexuellen Funktionsstörungen. Unbehandelt verläuft die AMN langsam aber stetig voranschreitend, so dass 10 bis 12 Jahre später eine komplette Gehunfähigkeit und damit Rollstuhlpflichtigkeit eingetreten ist.

Bei etwa der Hälfte der Patienten, die mit den klinischen Zeichen einer AMN auffällig werden, finden sich bereits von Anfang an kernspintomografische Auffälligkeiten in der weißen Gehirnsubstanz im Sinne von Demyelinisierungen. Ist dies der Fall, sprechen wir von Adreno-Leuko-Myelo-Neuropathie (ALMN).

Unserer Erkenntnis nach ist es für den weiteren Verlauf der Erkrankung von entscheidender Bedeutung, ob bereits in einem frühen Stadium der Befall der weißen Hirnsubstanz nachweisbar ist oder nicht. Patienten mit cerebralen Demyelinisierungen weißen häufig bereits früh im Krankheitsverlauf erhebliche Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen sowie andere neuropsychologische Auffälligkeiten auf. Dies führt nicht selten zu erheblichen Problemen am Arbeitsplatz und im täglichen Leben. Unsere Untersuchungen zum natürlichen Verlauf der Erkrankungen im Erwachsenenalter zeigen, dass Patienten, bei denen in einem frühen Krankheitsstadium entzündlich demyelinisierende Veränderungen im Gehirn auftraten, im weiteren Verlauf deutlich rascher voranschritten, verglichen mit Patienten mit normalem Kernspintomogramm des Kopfes.

Obwohl sich Patienten mit AMN bzw. ALMN in ihrer klinischen Symptomatik anfangs nicht unterscheiden, so ist doch der weitere Krankheitsverlauf gravierend unterschiedlich. Dieser Befund ist nicht nur für die prognostische Einschätzung und Beratung jedes einzelnen Patienten von besonderer Bedeutung, sondern auch für die Bewertung von Therapie-Effekten. Beispielsweise erscheint es zur Beurteilung der Wirksamkeit eines Medikamentes aufgrund der unterschiedlichen Krankheitsverläufe unabdingbar eine getrennte Bewertung von Patienten mit AMN bzw. ALMN vorzunehmen.

In Hinblick auf die Bewertung der Lorenzo’s Öl-Therapie bei erwachsenen Patienten ist diese Voraussetzung bislang in keiner einzigen Untersuchung zur Wirksamkeit dieser Therapie berücksichtigt worden (siehe unten). Eine getrennte Betrachtung der verschiedenen erwachsenen Verlaufsformen ist weiterhin auch deshalb sinnvoll und notwendig, da neuere Untersuchungen gravierende pathologisch-anatomische Unterschiede zwischen den einzelnen Verlaufstypen zeigen. Während bei den cerebralen Formen der Erkrankung entzündliche Veränderungen ganz im Vordergrund stehen, spielen bei der AMN eher neurodegenerative Abbauprozesse eine entscheidende Rolle. In Hinblick auf die Therapie erscheint uns deshalb auch unterschiedliche therapeutische Strategien sinnvoll und notwendig.

Differentialdiagnosen der X-ALD im Erwachsenenalter
Eine Vielzahl von Ursachen könne zu Erkrankungen der weißen Gehirnsubstanz im Sinne einer Leukodystrophie führen. Im Erwachsenenalter sind entzündliche Ursachen, wie etwa die Multiple Sklerose besonders wichtig (siehe Tabelle).

• entzündlich
• Multiple Sklerose
• Vaskulitiden und Kollagenosen
• Neuroborreliose
• Neurosarkiodose
• Virus Encephalitiden (Herpes simplex, SSPE, HIV ua.)
• Progrediente multifokale Leukencephalopathie (PML)
• ADEM (Akute diss. demyelinisierende Encephalomyelitis)
• Parainfektiöse Vaskulitis
• Post-vaccinale Encephalitis
• . . .

• andere
• Multi-Infarkt-Syndrom
• Mitochondriale Encephalopathie
• Myelinolysen (pontin, extrapontin)
• Paraneoplastische Syndrome
• Urämische- und hepatische Encephalopathie
• . . .

• Neurogenetisch
• X-chromosomale Adrenoleukodystrophie
• Metachromatische Leukodystrophie
• Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung
• Globoidzellige Leukodystrophie (M. Krabbe)
• Cerebrotendinomatöse Xanthomatose
• Sjörgren-Larsson Syndrom
• Ovario-Leukodystrophie
• CADASIL /Celebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukodystrophie)
• Van der Knaap Syndrom (Vacuoläre Leukencephalopathie mit subcorticalen Zysten)
• Morbus Strümpell
• Adult onset dominant leukodystrophy
• Glucocerebrosidose (M. Gaucher)
• Sphingomyelinose (M. Niemann-Pick)
• Adulte Ceroidlipofuszinose (M. Kufs)

. . .

Da eine MS ungleich häufiger vorkommt, zudem eine Reihe klinischer Gemeinsamkeiten vorliegen können, werden nicht wenige Patienten mit X-ALD als MS fehlgedeutet. In unserem Patientengut hatten ca. 1/3 aller Patienten zuvor die Diagnose MS erhalten. Selten, aber von zunehmend großer Bedeutung sind eine Vielzahl von genetisch-bedingten leukodystrophischen Erkrankungen (siehe Tabelle). Einige der in der Tabelle aufgeführten Erkrankungen sind in der Erwachsenenneurologie bislang wenig beachtet worden. Gerade dies sollte jedoch für uns immer wieder Anlass sein nach Verbesserungen zu suchen. Zwar ist jede Erkrankung für sich genommen selten, jedoch trifft dies zweifelsohne in der Summe der Betrachtung aller leukodystrophischer Erkrankungen längst nicht mehr zu. Die Zahlen zur Häufigkeit der einzelnen Krankheiten werden kontinuierlich nach unten korrigiert, beispielsweise berichtete Professor Moser während des letzten Leukodystrophietreffens der amerikanischen Selbsthilfeorganisation United Leukodystrophy Foundation, dass allein für die X-ALD, unter Mitberücksichtigung der symptomatischen Frauen, eine Häufigkeit von 1 : 15 000 Lebendgeburten angenommen werden muss.

Im Vergleich mit den uns bekannten Familien ergibt sich daraus eine vermutlich nicht unerhebliche Dunkelziffer von nicht erkannten oder nicht klassifizierten Leukodystrophien im Erwachsenenalter.

Diagnostik
Der wichtigste diagnostische Schritt überhaupt besteht darin an die Erkrankung zu denken. Bei Männern führt die Bestimmung der VLCFA aus dem Serum zuverlässig zur Diagnose. Bei Frauen hingegen gelingt dies nicht immer, hier können weitere Untersuchungen zum Beispiel biochemische Messungen an entnommenen Hautzellen oder auch molekulargenetischen Untersuchungen notwendig werden.

Neurophysiologische Methoden sind größtenteils notwendig, um dass Ausmaß der krankheitsbedingten Schäden in den verschiedenen Funktionssystemen des Nervensystems besser abschätzen zu können. Meist werden Reize zugeführt (visuell, auditiv, sensibel) und die Reizantwort des jeweils gereizten Systems gemessen. Es ergeben sich für die X-ALD/AMN charakteristische Befundmuster, die sich deutlich beispielsweise von einer Multiplen Sklerose unterscheiden.

Das wichtigste diagnostische Hilfsmittel ist jedoch die Kernspintomografie (MRT). Nur etwa die Hälfte aller Patienten im Erwachsenenalter weisen überhaupt kernspintomografische Veränderungen im Bereich des Gehirns auf. Auch bei Frauen sind kernspintomografische Veränderungen äußerst selten. Ein Großteil der Patienten mit normalem Kopf-MRT weisen jedoch deutliche Verschmälerungen des Rückenmarks im MRT der Wirbelsäule auf. Sind Veränderungen im Kopf-MRT nachweisbar, betreffen diese einerseits verschiedene Bahnsysteme, wie etwa die für die Bewegung zuständige Pyramidenbahn und/oder flächig die weiße Substanz des Gehirns.

Unter Beachtung der klinischen Symptomatik und der kerspintomografischen Befunde gelingt es zuverlässig in einem frühen Krankheitsstadium zwischen den verschiedenen Verlaufsformen zu differentieren und somit wichtige Anhaltspunkte für die Prognose zu gewinnen.

• Occipital betonte, flächige Demyelinisierung
• Perivaskuläre entzündliche Infiltrate

• Adreno-myelo-neuropathie (AMN)

• Adreno-leuko-myelo-neurophatie (ALMN)

Therapie der X-ALD
Trotz intensiver Bemühungen ist es bis heute nicht gelungen, eine effektive Therapie zu finden, die bei den verschiedenen Verlaufsformen der X-ALD gleichermaßen wirksam wäre. Einige z. T. sehr aggressive Therapieformen, wie etwa Therapien mit Zytostatika oder immunmodulatorischen Substanzen haben sich sogar als unwirksam erwiesen. Für andere Substanzen, wie etwa das Lovastatin oder auch die Therapie mit Lorenzo’s Öl steht bis heute, trotz ihrer Anwendung im klinischen Alltag, ein letztendlicher Wirksamkeitsnachweis aus.

Gleichwohl gibt es eine Vielzahl von Behandlungsmaßnahmen, die darauf abzielen, eine Linderung der Beschwerden zu erreichen.

Hormonersatzbehandlung bei Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus ADDISON)
Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit X-ALD kommt es zu einer Schwäche der Nebennierenrinde. Wichtige in der Nebennierenrinde produzierte Hormone, wie Cortisol und Aldosteron, sind vermindert oder gar nicht mehr meßbar und das von der Hirnanhangsdrüse gebildete Nebennierenrinden stimulierende Hormon ACTH (Adreno-cortico-tropes Hormon) ist deutlich erhöht, als Folge des Versuchs der Hirnanhangdrüse, über eine vermehrte ACTH-Ausschüttung doch noch eine Stimulation der Nebennierenrinde zur Produktion von Cortisol und Aldosteron zu erreichen.

Cortisol ist eines der wenigen lebensnotwendigen Hormone des Organismus. Ohne Cortisol ist eine ordnungsgemäße Funktion aller anderen Zellen des Körpers nicht möglich. Weiterhin ist Cortisol ein Hormon was zur Bewältigung von Streßsituationen durch den Organismus dringend gebraucht wird. Dies bedeutet, dass das Hormon anders als z. B. Schilddrüsenhormone einem wechselnden Bedarf unterliegt und daher unter Umständen in wechselnden Dosierungen substituiert werden muss.

Aldosteron wird benötigt zur Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes und damit zur Konstanterhaltung von Plasmavolumen, Plasmazusammensetzung und Blutdruck. Darüber hinaus produziert die Nebennierenrinde eine große Zahl männlicher Sexualhormone, so wie das DHEAS, deren Bedeutung bis heute für den Organismus nicht vollständig aufgeklärt werden konnten. Neuere Untersuchungen legen jedoch nahe, dass ein Mangel an DHEAS zu einem vorzeitigen Alterungsprozess führen könne. Wir haben in einer jüngst durchgeführten Untersuchung bei erwachsenen Patienten mit X-ALD eine signifikante Verminderung von DHEAS bei nahezu allen Patienten nachweisen können. Es ist deshalb die Frage aufgetaucht, ob nicht neben einer Substitution von Cortisol und Aldosteron auch die Substitution von DHEAS bei der X-ALD nötig wäre.

Hormonersatzbehandlung bei der X-ALD
Die normale Cortisol Tagesproduktion liegt zwischen 10 und 20mg, wobei die Produktion ebenso wie der Abbau und die Wirkung individuell erheblich unterschiedlich sein kann. Es ist deshalb notwendig, die Hormonsubstitutionsbehandlung individuell anzupassen.

Am häufigsten werden anfangs Hydrocortision, z. B. 15 – 5 - 5 mg pro Tag oder Cortison 25 – 0 – 12,5 mg pro Tag eingesetzt. In vielen, aber nicht allen Fälle muss auch Aldosteron bzw. das synthetische Mineralokortikoid Fludrocortison, meist in einer Anfangsdosis von 0,05 bis 0,2 mg pro Tag ersetzt werden. Es ist generell sehr ratsam, die individuell notwendige Dosis durch einen spezialisierten Endokrinologen überprüfen zu lassen.

Einige Tips und Regeln:
Empfehlenswert ist die Nüchtern-Einnahme, wobei die morgendliche Dosis am höchsten sein sollte. Wird die Einnahme vergessen, kann sie nachgeholt werden, keinesfalls sollte die erforderliche Dosis ganz weggelassen werden. In bestimmten Streßsituationen, wie etwa fieberhafte Erkrankungen, Operationen, Unfälle, muss die Dosis (selbständig) bis um den Faktor 10 erhöht werden. Geschieht dies nicht, kann es zu einer lebensgefährlichen, sogenannten ADISSON-Krise kommen, die eine sofortige Krankenhaus-Intensivbehandlung notwendig macht.

Normale sportliche Aktivitäten sind in der Regel unproblematisch, es sollte jedoch darauf geachtet werden, dass ausreichend Flüssigkeit und Elektrolyte zugeführt werden. Besondere berufliche Situationen, wie etwa Schichtarbeit oder Nachtarbeit, benötigen keine besondere Behandlung. Reisen in südliche Länder sind nicht ganz unproblematisch, in jedem Fall sollte auch hier auf ausreichende Flüssigkeit und Elektrolytzufuhr geachtet werden. In der Schwangerschaft muss mit einem steigenden Cortisolbedarf gerechnet werden. Die Schwangerschaft und Geburt sollte deshalb dringend unter Mitbehandlung eines versierten Endokrinologen erfolgen. Stillende Mütter sollten ihre Cortisoldosis jeweils nach dem Stillen einnehmen, da das Medikament ansonsten in die Muttermilch übergeht.

Symptomatische Therapie
Viele Patienten weisen neurologische und neuropsychologische Behinderungen auf, die durch eine gezielte symptomatische Therapie oftmals entscheidend gebessert werden können. Zur Behandlung der Spastik beispielsweise kommen eine Reihe von Medikamenten zum Einsatz, die in schweren Fällen auch direkt über ein Pumpsystem direkt an den Ort ihrer Wirkung, z. B. Rückenmark gebracht werden können. Seit Neuestem ist darüber hinaus der gezielte Einsatz von Botulinumtoxin bei starken Spasmen der Muskulatur erfolgversprechend. Ein sehr wichtiger und sehr breiten Raum einnehmender Therapiebereich ist die Behandlung von Blasenstörungen und sexuellen Funktionsstörungen. Auf der Grundlage einer sorgfältigen urologischen Untersuchung können hier durch den gezielten Einsatz von Medikamenten in vielen Fällen sehr gute Besserungen der Beschwerden erzielt.

Schwierige, aber auch gut behandelbare Probleme stellen neuropathische Schmerzen und depressive Störungen dar. Hier stehen eine Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, deren Inanspruchnahme letztlich zu einer wesentlichen Verbesserung der Lebensqualität führen kann.

Knochenmarktransplantation
Seit Mitte der 80-er Jahre werden Knochenmarktransplantationen bei der kindlich cerebralen Verlaufsform der X-ALD durchgeführt. Bis heute ist nicht klar auf welcher Grundlage die Wirksamkeit dieser Therapie beruht. Mittlerweile steht jedoch fest, dass die Knochenmarktransplantation oder ähnliche Therapieverfahren die bislang einzige therapeutische Möglichkeiten bieten, den Krankheitsverlauf der kindlich cerebralen Form der Erkrankung günstig zu beeinflussen. Weltweit sind mehr als 200 Kinder transplantiert worden, mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von ca. 4 Jahren (bis ca. 15 Jahre). Im Langzeitverlauf sind etwa die Hälfte aller Patienten verstorben, entweder an Komplikationen der Therapie oder an einer trotz Therapie fortschreitenden Grunderkrankung.

Es steht fest, dass eine Transplantation in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kaum Aussicht auf Erfolg hat. Transplantiert werden deshalb Kinder, bei denen einerseits eindeutige Hinweise für den Beginn einer kindlich cerebralen Form der Erkrankung vorliegen, andererseits jedoch nur sehr frühe Krankheitszeichen überhaupt erkennbar sind.

Erfahrungen bei Erwachsenen mit cerebralen Formen der X-ALD liegen bislang nicht in ausreichendem Maße vor. Insbesondere bleibt die Frage zu klären, wann und unter welchen Bedingungen eine Transplantationsindikation im Erwachsenenalter vorliegen könnte.

Lorenzo’s Öl-Therapie
Da bei allen männlichen Patienten mit X-ALD aufgrund der genetisch-bedingten Stoffwechselstörung eine deutliche Erhöhung der VLCFA nachzuweisen ist, lag die Annahme nahe, über eine therapeutische Senkung der VLCFA den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern oder auch die Beschwerden bzw. die weitere Progression der Erkrankung mildern zu wollen.

Die anfänglichen Versuche, mit Hilfe einer speziellen Diät die Zufuhr von VLCFA mit der Nahrung zu begrenzen, waren jedoch nicht erfolgreich. Es stellte sich nämlich heraus, dass der Körper selbst in der Lage ist, VLCFA aus kürzerkettigen gesättigten Fettsäuren herzustellen. Erst die therapeutische Zufuhr größerer Mengen ungesättigter Fettsäuren, anfangs in Form von Glyzeroltrioleat (GTO), später in Kombination mit Glyzeroltrierucat (GTE) in einer 4 : 1 Mischung als Lorenzo’s Öl bekannt, führte über eine Blockade des körpereigenen Verlängerungsmechanismus für VLCFA zur Senkung dieser Substanzen in Körperflüssigkeiten und Körpergeweben. Ca. 4 bis 6 Wochen nach einer körpergewichtsadaptierten Therapie mit GTO/GTE-Ölen kommt es in der Regel zur Normalisierung der VLCFA im Serum. Es ist jedoch bis heute umstritten, ob dieser gute biochemische Effekt der GTO/GTE-Therapie, die in Kombination mit einer VLCFA-armen Diät angewendet wird auch von einer klinischen Wirksamkeit begleitet wird. Die bislang veröffentlichten Therapiestudien zur Wirksamkeit der GTO/GTE-Therapie sind durchweg nicht geeignet, umfassend die in Zusammenhang mit der Wirksamkeit offenen Fragen zu beantworten. Meist werden nur kleine Patientengruppen mit den unterschiedlichsten klinischen Verlaufstypen über viel zu kurze Zeiträume beurteilt. Placebokontrollierte Studien existieren generell nicht.

Zusammenfassend können jedoch aufgrund der gemeinsamen Erfahrung aus verschiedenen Arbeitsgruppen folgende Schlußfolgerungen gezogen werden:

1. Die GTO/GTE-Therapie ist nicht vollständig präventiv, d. h. die Therapie ist nicht in der Lage bei zuvor nicht symptomatischen Kindern den Ausbruch der kindlich cerebralen X-ALD zu verhindern. Die Frage, ob weniger asymptomatische Kinder unter der Therapie erkranken im Vergleich zur Erkrankungsrate ohne Therapiemaßnahmen oder ob der Therapiebeginn in einem frühen Stadium den Ausbruch der Erkrankung verzögern oder abmildern kann, wird momentan im Rahmen der bereits oben erwähnten 5-Jahres-Verlaufsstudie der ALD-International Research Group untersucht.

2. Die GTO/GTE-Therapie ist allenfalls geringgradig in der Lage, den klinischen Verlauf bei bereits ausgebrochener kindlich cerebraler X-ALD abzumildern. Eine klinisch bedeutsame Lebensverlängerung bei dieser entzündlich cerebralen Form der Erkrankung kann jedoch nur in seltenen Fällen erreicht werden. Eine ähnlich schlechte Wirksamkeit findet sich auch bei erwachsenen Patienten mit entzündlich cerebralen Veränderungen. Aufgrund dieser Erfahrungen kann angenommen werden, dass die GTO/GTE-Therapie generell keinen wesentlichen Einfluss auf entzündliche Veränderungen am Gehirn oder Rückenmark hat, zumindest konnten wir bislang bei keinem Patienten, trotz guter biochemischer Wirksamkeit der Therapie, einen Rückgang entzündlich-cerebraler Veränderungen im Gehirn nachweisen.Wesentliche Gründe hierfür könnten einerseits die fehlende entzündungshemmende Wirkung der GTO-Therapie sein und andererseits die fehlende Gehirngängigkeit der Substanzen.

3. Eingetretene neurologische Behinderungen oder endokrinologische Störungen sind durch die GTO/GTE-Therapie nicht rückgängig zu machen.

4. Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung der therapeutischen Spezialöle GTO/GTE sind gut bekannt. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zu einem Absinken, der für die Gerinnungsfähigkeit des Blutes wichtigen Blutplättchen. Bei einigen Patienten muss deswegen auch vorübergehend oder ganz die Therapie unterbrochen werden. Weiterhin werden beobachtet ein Absinken von weißen Blutkörperchen (wichtig für die Körperabwehr) und ein Anstieg der Leberwerte. Ein verhältnismäßig kleiner Teil der Patienten klagte über Magen-Darm-Probleme im Zusammenhang mit der Einnahme von Lorenzo’s Öl. Die bei einigen Tieren beobachtete Herzvergrößerung nach Einnahme von GTE haben wir beim Menschen bislang nicht beobachten müssen.

Insgesamt gesehen kommt es häufig zu einer oder mehreren der dargelegten Nebenwirkungen, wenngleich wir schwere Nebenwirkungen oder solche, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, nur in außerordentlich seltenen Fällen gesehen haben. Bislang überblicken wir Therapiezeiträume bis zu etwa 12 Jahren. Zur Beurteilung der Nebenwirkungen und insbesondere der Langzeitnebenwirkungen halten wir es für besonders wichtig, dass alle therapierten Patienten regelmäßig im Abstand von 1 bis 2 Jahren in einem ALD-Behandlungszentrum nachuntersucht werden.

Die bislang wichtigsten offenen Fragen betreffen zum einen den Einfluß der GTO/GTE-Therapie auf frühe Krankheitsstadien und zum anderen auf den Verlauf der Erkrankung bei den eher gutartigen, nicht entzündlichen Formen. In den letzten Jahren haben wir uns insbesondere mit dem letztgenannten Aspekt, also die Wirksamkeit der GTO/GTE-Therapie bei Patienten mit der reine Adrenomyeloneuropathie (AMN) Verlaufsform interessiert.

GTO/GTE-Behandlung bei AMN
Im Verlauf der letzten 15 Jahre führten wir zunächst im Krankenhaus Moabit, Berlin, jetzt im Sächsischen Krankenhaus Hubertusburg in Wermsdorf regelmäßige und umfangreiche Untersuchungen durch, um ein möglichst exaktes Bild vom natürlichen Verlauf der Erkrankung im Erwachsenenalter vor und nach Therapie mit GTO/GTE zu erlangen. In etwa jährlichen Abständen untersuchten wir 98 Patienten (73 Männer, 25 Frauen) aus 54 Familien regelmäßig mit einem umfangreichen klinischen, radiologischen, neurophysiologischen und Laborprogramm (siehe Kasten).

Vor Therapiebeginn

Ausführliche Anamnese zum bisherigen Verlauf (Selbstbeurteilungsskala, Interview Patient/Familie/Andere
-Individuelle Krankengeschichte, AACS
Familien-Screening (Anamnese, VLCFA, Gendiagnostik)
- Kompletter Familien-Stammbaum
Klinischer Befund (AACS, EDSS, Psych. Test, PT, Self assessment scale (Kurtzke) urologischer Status, kardiologischer Status)
Labor: VLCFA, kompletter Blut- und Plasmastatus, endokriner Status, Mutationsanalyse (bei den meisten Familien)
Neurophysiologie: VEP, BAER, SSEP, MEP, NLG
MRT: Rückenmark (bei Therapiebeginn), Kopf, (T1, T”, Flair, Diffusionswichtung; axial, sagittal), MRS (wenige Patienten

Vor Therapiebeginn

Ausführliche Diätschulung zur C26:0 armen Diät (max. 10mg/d)
- Individuelle Anpassung der C26:0 Diät
Initiale Dosis: 1ml/kg Körpergewicht GTO/GTE (Lorenzos Oil)
- Individuelle Dosisanpassung bis zur Normalisierung der VLCFA Werte
im Blut
Supplementation von essentiellen Fettsäuren (Distelöl, Fischöl, Olivenöl), DHA (einige Patienten), Mineralien und Vitamine

Bei insgesamt 30 Patienten lag nach klinischen und radiologischen Kriterien eine reine AMN Verlaufsform vor. Nach Therapiebeginn wurde diese Gruppe von Patienten durchschnittlich ca. 5 Jahre (1 bis 10,1 Jahr) behandelt. In der Gesamtgruppe verschlechterte sich sowohl der MRT-Score als auch klinische Score nur unwesentlich. Klinisch waren mehr als 5 Jahre nach Behandlungsbeginn 16 von 30 Patienten unverändert oder sogar leicht gebessert. Bei insgesamt 11 Patienten kam es im Verlauf der Therapie zu einer leichten, klinisch kaum merkbaren Verschlechterung. 3 Patienten verschlechterten sich deutlich.

Die MRT-Untersuchungen ergaben keine wesentlichen Änderungen bei 20 der 30 Patienten. 10 Patienten verschlechterten sich geringfügig. Entzündlich demyelinisierende Veränderungen im MRT traten bei keinem der über mehr als 5 Jahre therapierten Patienten auf.

Zusammenfassend konnten wir feststellen, dass 53 % aller behandelter Patienten stabil blieben oder sich sogar leicht verbesserten (6,6 %) über einen Zeitraum von durchschnittlich 5,1 Jahren. Die gleiche Patientengruppe hatte sich vor Therapiebeginn in einem vergleichbaren Zeitraum wesentlich deutlicher verschlechtert (2,6 Score-Punkte).

Insgesamt hatten 90 % aller behandelten Patienten einen besseren klinischen Verlauf als wir aufgrund unserer Berechnungen zum natürlichen Verlauf der Erkrankung bei unbehandelten Patienten erwarten konnten. Die ebenfalls mit behandelten erwachsenen Patienten mit cerebralen Verlaufsformen profitierten allerdings nicht von der Behandlung.

• 53% bleiben vollständig stabil oder gebessert (6,6%) über einen Zeitraum von 5,1 Jahren im Vergleich zu einer erwarteten Verschlechterung um 2,6 AACS Punkten unbehandelten Patienten
• 90% der Patienten haben einen besseren Verlauf als erwartet im natürlichen Verlauf
• Patienten mit cerebralen Verlaufsformen profitieren nicht von der Behandlung

Bei 72 % aller Patienten ergaben sich leichte bis mäßige, meist jedoch tolerable Nebenwirkungen (43 % leichte Leberwerterhöhungen, 45 % leichte bis mäßige Thrombozytopenie, 18 % leichte Leukopenie, 33 % unspezifische Magen-Darm-Probleme). Drei Patienten (6,8 %) brachen die Therapie wegen schwerer Magen-Darm-Probleme sowie schwerer Thrombozytopenien (2) ab.

Aufgrund der uns jetzt vorliegenden Daten sind wir zu der Überzeugung gelangt, dass die GTO/GTE-Therapie auch über längere Zeiträume sicher durchgeführt werden kann und gute Gründe für die Annahme vorliegen, dass diese Therapie sich günstig auf den klinischen Verlauf einer AMN auswirkt.

Neue Therapiemöglichkeiten
Lovastatin
Die Entdeckung, dass Lovastatin die VLCFA-Spiegel im Serum senken kann, führte zur Anwendung dieses bislang zur Behandlung der Hypercholesterinämie eingesetzten Medikamentes auch bei der X-ALD.

Als Vorteil im Vergleich zur GTO/GTE-Therapie wird dabei die Fähigkeit von Lovastatin zum Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke angesehen. Weiterhin ergaben sich tierexperimentelle Befunde, die eine günstige Beeinflussung von immunologischen Entzündungsfaktoren erwarten ließen.

Erste klinische Erfahrungen in der Literatur und bei unserem eigenen Patientengut mit Lovastatin oder vergleichbaren Medikamenten ergeben kein einheitliches Bild. Unklar ist auch, inwieweit bei der X-ALD Nebenwirkungen auftreten, die zuvor nicht erwartet werden konnten. Aktuell laufen Bemühungen, die Wirksamkeit von Lovastatin bei der X-ALD in einer kontrollierten klinischen Studie zu untersuchen.

4-Phenylbutyrat (4-PBA)
Eine weitere therapeutische Möglichkeit, die momentan geprüft wird, besteht in der Anwendung von 4-PBA. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass dieses Medikament ebenfalls in der Lage ist, VLCFA zu senken. Es wird vermutet, dass die Substanz in der Lage ist, den Stoffwechsel von VLCFA über eine Aktivierung der Genaktivität zu verbessern. Erste Versuche bei erwachsenen AMN-Patienten haben jedoch bislang nicht die erhofften Erfolge gebracht. Auch hier sind in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit weitere klinische Studien dringend erforderlich.

Alles in allem darf man wohl sagen, dass trotz intensiver Forschung, viele Fragen bei der X-ALD weiterhin offen sind. Andererseits gibt es in der Zwischenzeit eine Vielzahl von therapeutischen Möglichkeiten, deren Anwendung und Nutzen im individuellen Fall abgewogen werden muss. Für einige klinische Situationen, z. B. für Patienten mit cerebral entzündlichen Formen der Erkrankung, werden dringend weitere Therapiealternativen benötigt. Für andere Patientengruppen, wie beispielsweise die AMN-Patienten, empfehlen wir nach wie vor die Anwendung der GTO/GTE-Therapie in Verbindung mit der VLCFA-armen Diät. Aus unserer Sicht bestehen für diese Therapie ausreichend Gründe anzunehmen, dass zumindest eine weitere Progression des Krankheitsverlaufes verhindert oder verzögert werden kann.

Dr. Wolfgang Köhler
Vorsitzender des med.-wiss. Beirats des
Bundesvereins Leukodystrophie e.V
10.07. 2001